Métodos Estadísticos en el Análisis de Riesgos de la Calidad.

Los métodos estadísticos indicados de manera genérica en el anexo 20 “Gestión de Riesgos de la Calidad” de la “Guía para las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos” de las PIC/S (2014), son:

• Gráficos de control.
• Diseño de experimentos.
• Histogramas.
• Gráficas de Pareto.
• Análisis de capacidad de proceso

En general indican el ¿Qué?, más no el ¿Cómo?, ni en ¿Dónde?, además de otras herramientas estadísticas que también pueden ser aplicadas:

• Estadística descriptiva analítica (estimadores de momentos estadísticos y de posición, sesgo de proceso, entre otros) y gráfica (ojiva, diagrama de caja y bigote, gráfico de papel normal, gráfico de cuantiles, entre otros).
• Estudio de ajustes distribucionales.
• Inferencia estadística respecto a la tendencia y variación de un proceso.
• Modelos estadísticos lineales con uno o más criterios de clasificación.
• Análisis de regresión simple o múltiple.
• Estimador de la fracción disconforme.
• Incertidumbre de procesos.
• Muestreo estadístico y curvas características de operación.
• Análisis multivariados.

Así como otras de carácter especializado.

La Gestión de Riesgos de Calidad tiene como objetivo principal:

Proponer posibles factores o causas raíz relacionados al riesgo, que potencialmente impactan o puedan impactar en la calidad de un proceso / producto y en función de su criticidad establecer los procesos administrativos para las acciones correctivas y preventivas que permitan llevar a cabo su control, así como su revisión periódica.

En la etapa de Análisis de Riesgo, dada la identificación de las fallas para un producto / proceso, llevar a cabo su análisis para establecer su prioridad en función de una métrica dependiente de:

• La ocurrencia de la falla.
• El grado de severidad de la falla.
• La capacidad de detección de la falla.

Para fines de establecer el ¿Dónde? y el ¿Cómo?, a continuación usaremos ejemplos de fallas en un producto.

Ocurrencia de la falla 

Varios métodos del Análisis del Riesgo requieren estimar la frecuencia de la falla con base en escalas categóricas relacionadas (guía GAMP 5, AMEF y AMEFC). De manera general, dicha estimación se lleva a cabo mediante conocimiento empírico, más que objetivo. Aquí encontramos el primer ¿Dónde? en el que podemos hacer uso de métodos estadísticos, partiendo de los siguientes ¿Cómo?:

1. Si es un producto nuevo con registros históricos de su desarrollo, escalamiento, transferencia o su validación; o si es un producto con información histórica proveniente de su Revisión Anual de Producto.
    
2. Conocimiento claro de a qué aplica la especificación, en términos de una unidad muestral (unidad de dosificación, muestra representativa de un lote o si la media aritmética proveniente de “n” unidades muestrales) y a qué aplica a la falla (identidad, aspecto, valoración, sustancias relacionadas, disolución, humedad, peso promedio de 10 comprimidos, microorganismos objetables, entre otras).
    
3. Determinar la naturaleza estadística de la falla en términos del método de prueba como: atributo, conteo o variable del producto.
   • Como ejemplos de atributos tenemos: descripción, identificación, microorganismos objetables o esterilidad; es decir cumple o no cumple con el atributo medido en una escala dicotómica.
   • Como ejemplos de conteos tenemos: disconformidades críticas en una unidad muestral, cuenta de mesofílicos aerobios, cuenta de partículas, es decir generalmente se reportan números enteros positivos en una escala de carácter discreto.
   • Como ejemplos de variables tenemos: valoración, humedad, contenido de impurezas, peso promedio de 20 comprimidos, es decir valores numéricos dentro una escala de carácter continuo.
      
4. Elaborar la base de datos conforme a la especificación, cuyo propósito es determinar la fracción disconforme (p), en la cual su valor inverso nos da la frecuencia u ocurrencia de la falla (1/p). En otras palabras, su frecuencia es de una unidad con falla en “n” unidades muestrales. Dicha frecuencia será utilizada para establecer la métrica de las diferentes escalas utilizadas, según sea el método del Análisis de Riesgo como en la escala de la GAMP5 o del Análisis de Modo y Efecto de Falla (AMEF).
    
5. Para el caso de atributos, la fracción disconforme es el cociente del número de unidades disconformes o con falla, respecto del número de unidades de la base de datos. Es común para estos casos que p=0, caso ideal del estimador.
    
6. Para el caso de conteos, se debe realizar una transformación para tratarse como variable. La transformación (raíz cuadrada, logarítmica, inversa, entre otras) está en función de la naturaleza del conteo (disconformidades, cuenta microbiana, entre otras).
    
7. Para el caso de variables, llevar a cabo su estadística descriptiva analítica y gráfica, además del estudio de ajuste distribucional. Si la variable se distribuye de manera normal, es de suma importancia estimar la media aritmética (tendencia) y desviación estándar (variación) de la base de datos relacionadas a las fallas. A estos estimadores se les conoce “a largo plazo”.
    
8. En función de los resultados del estudio de ajuste distribucional, elaborar los diagramas de control de tendencia y variación, si estos indican control estadístico estimar la tendencia y variación de la variable. A estos estimadores se les conoce “a corto plazo”.
    
9. Si un proceso no está bajo control estadístico, la capacidad del producto (CPk) se calcula utilizando los estimadores a largo plazo, junto con la especificación y en función de este, la fracción disconforme o defectos por millón y por ende la frecuencia de la falla.
    
10. Si un proceso está bajo control estadístico, la capacidad del producto (CPk) se calcula utilizando los estimadores a corto plazo, además de la especificación y en función de este la fracción disconforme y por consiguiente la frecuencia de la falla.

Podemos establecer que, al aplicar los numerales anteriores, se estima de manera OBJETIVA la frecuencia de la falla.

Como recomendación, si se emplea la metodología GAMP5, la cual utiliza una escala con tres categorías (probabilidad de ocurrencia alta, media o baja), una frecuencia igual o menor de 1 en 20 se clasificaría como de probabilidad alta, una frecuencia entre 1 en 21 hasta 1 en 370 se clasificaría como de probabilidad media y de 1 en 371 o más como de probabilidad baja.

En el caso de AMEF se utiliza como ejemplo una escala de 1 a 10, con la equivalencia establecida en la tabla uno; por lo que teniendo la frecuencia de la falla (probabilidad de falla) se asigna el valor definido en la escala.

Severidad de la falla

Es necesario determinar el impacto en relación al siguiente usuario del proceso / producto o área de interés, pero la bibliografía indicada anteriormente (PIC/S) establece:

En relación a los productos farmacéuticos, aunque hay una gran variedad de grupos de interés, incluidos los pacientes y los médicos, así como el gobierno y la industria, la protección del paciente mediante la Gestión del Riesgo para la Calidad debe considerarse de importancia primordial.

El paciente es prioritario en la determinación de la gravedad de la falla, de manera que es de vital importancia que su valor en la métrica del método (GAMP5 o AMEF) la establezca el grupo con experiencia en la protección al paciente, considerando la identidad, potencia, seguridad, eficacia, pureza, estabilidad, inocuidad y calidad del producto, entre otros atributos del producto, por lo que en mi opinión la información de estudios clínicos, toxicidad, inocuidad, estabilidad, así como el sistema de farmacovigilancia y quejas, entre otros, son de gran utilidad en la determinación de la gravedad.

La guía GAMP 5, maneja una escala de 3 categorías (alta, media y baja), para determinar la gravedad. En la siguiente tabla se muestra un ejemplo de escala de gravedad para el método AMEF.

Capacidad de detección de la falla

Se refiere al sistema que una organización tenga implantado para detectar la falla en un lote de unidades fabricadas, antes de que esta llegue al paciente. Su métrica debe considerar 3 opciones generales para la organización:

• No tiene establecido ningún sistema de detección,
• El sistema se basa en muestreo,
• Todas las unidades fabricadas son probadas (prueba no destructiva) para eliminar aquellas que presenten la falla, antes de llegar al paciente.

La guía GAMP5 utiliza para la detección de la falla, una métrica con escala de 3 categorías:

• Baja: La organización no es capaz de detectar la falla en las unidades fabricadas en el lote, antes de que llegue al paciente. Debamos entender que no se tienen instauradas actividades, al menos de inspección. Por lo tanto, la probabilidad de detectar unidades fabricadas con falla es cero.
   
• Media: La organización es capaz de detectar la falla en las unidades fabricadas antes de que llegue al paciente, utilizando métodos de inspección, aceptación por muestreo, controles al proceso / producto, controles estadísticos al proceso / producto, entre otros. Estos métodos no tienen la seguridad total de que una unidad que presente la falla llegue a un paciente y sea dosificado, es decir en términos de probabilidad de detección es mayor de cero, pero menor a uno. Generalmente los métodos asociados a pruebas destructivas se clasifican en esta categoría.
   
• Alta: La organización es capaz de detectar la falla de la unidad fabricada con una seguridad total, utilizando mecanismos de prueba a todas las unidades fabricadas y aquellas que presenten la falla son retiradas del lote fabricado, como por ejemplo la revisión óptica de partículas de todas las ampolletas fabricadas, la medición en línea de conductividad de un sistema de distribución de agua de uso farmacéutico, verificación de peso en línea; por lo que el paciente tiene la seguridad de que no se le dosificará una unidad con falla, por lo tanto la probabilidad de detectar la falla es uno. Para el caso de pruebas destructivas, la revisión al 100% nunca aplica.

Existen otras escalas (AMEF) con categorías relacionadas a la probabilidad de detección de la falla, establecida de manera cualitativa, la cual contempla los métodos utilizados para detectar la falla, en el ámbito farmacéutico (tabla 3) o la probabilidad de detección de la falla (tabla 4).

Es conveniente indicar que el control estadístico del proceso tiene una gran ventaja respecto al muestreo estadístico, pues este último utiliza siempre un mayor tamaño muestral y un criterio de aceptación más estricto.

Esta escala maneja un criterio cuantitativo, pero ¿cómo calcular de manera cuantitativa la probabilidad de detectar la falla? En la fabricación de un medicamento, la mayoría de los métodos para detectar la falla son basados en el muestreo. Un punto crítico a considerar son los lotes sin unidades con falla, es decir donde para un tamaño de lote con “N” unidades, las unidades disconformes o con falla (D), sean cero.

Para determinarlo, dada la fracción disconforme (P estimada, utilizada para establecer la frecuencia de la falla), D=entero mayor de NP. Si esta magnitud es cero o menor, no es necesario detectar la falla, dado que el lote es perfecto (ausencia de unidades con falla) lo cual es dependiente de la calidad de diseño. Si D > 0, el número de unidades disconformes se relaciona al número de pacientes a los que se les podría dosificar una unidad con falla y aquí una problemática, que cuando se emplee cualquier método basado en muestreo, si la fracción disconforme (P) es baja, la probabilidad de detectar la falla es dependiente del tamaño de la muestra (n), pero en general es de baja magnitud.

Desarrollemos los siguientes ejemplos:

1) Prueba de disolución:

La prueba en primera etapa requiere de 6 unidades de dosificación (n) y su criterio de aceptación es que todas las unidades deben satisfacer la especificación (c), por lo que se está utilizando un plan de muestreo n=6, c=0. La tabla 5 muestra la tabla y gráfica de la curva característica de operación, que es la relación de la fracción disconforme o de falla de un lote fabricado (P) contra la probabilidad de detectar la falla (pd = 1-(1-P)6); incluyendo el CPk relacionado al lote fabricado.

Como se observa, aún cuando la calidad de lote es aceptable, su capacidad de detección es baja, debido al tamaño de la muestra. Un valor en la escala de detectabilidad de 5 permite lotes cuya fracción disconforme es del 10% (CP_k=0.01, valor bastante pésimo), es decir si el tamaño del lote fabricado es de N=1,000,000 de unidades, a 100,000 pacientes se les dosificará una unidad con falla.

Prueba de peso individual

Se prueban 250 tabletas o unidades (n) durante el proceso de control estadístico y todas deben satisfacer la especificación (c=0). La tabla 6 muestra la tabla y gráfica de la curva característica de operación, que es la relación de la fracción disconforme de un lote fabricado (P) contra la probabilidad de detectar la falla (pd = 1-(1-P)250) incluyendo el CPk relacionado al lote fabricado.

Como se observa, un valor en la escala de detectabilidad de 5 permite lotes cuya fracción disconforme es de 0.32% (CP_k=0.85, valor no aceptable para ciertos estandares). Es decir, si el tamaño del lote fabricado es de N=1,000,000 de unidades, a 3,200 pacientes se les dosificará una unidad con falla. Aún cuando el tamaño de la muestra sea mayor, el número de pacientes es considerable.

En mi opinión, para disminuir el impacto de esta paradoja es recomendable:

1. Que la calidad sea desarrollada por diseño de tal forma que no se presenten unidades con falla en el lote fabricado a ser comercializado.
    
2. Que la escala de detección se establezca en función de el número máximo de pacientes a los que se les dosificará unidades con falla.
    
3. Determinar la capacidad de detección con los lotes de validación, en los cuáles el tamaño de la muestra es mucho mayor que en los lotes fabricados con fines de comercialización.