Métodos Estadísticos para comparar Perfiles de Disolución requeridos por la NOM 177

Una de las pruebas para determinar si un medicamento de prueba es intercambiable respecto a un medicamento de referencia, cuando se trata de formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata, es comparar sus perfiles de disolución, como lo establece y describe la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013 (NOM).

Para comparar estos perfiles de disolución, la NOM requiere evaluar el factor similitud (f₂); esto es, permitir una diferencia que no exceda en términos absolutos del 10% entre el promedio disuelto del medicamento de referencia con respecto al de prueba. Para que lo anterior sea válido, la NOM establece requisitos sobre la variación relativa intra-tiempo para cada medicamento (numeral 7.5.4), los cuales, si no se cumplen, no es posible el empleo de f₂.

Bajo la situación anterior, la NOM indica que es posible el uso de otros indicadores de similitud (numeral 7.5.8), los cuales emplean bases estadísticas que se describen a continuación.

A) Región de certeza multivariado independiente del modelo.

Este método aplica bases de estadística multivariada y no considera información del modelo de ajuste a un modelo cinético de disolución, sino únicamente las estadísticas de los datos.

La metodología estadística consiste en calcular una medida multivariada, denominada Distancia de Mahalanobis (DM), que considera un vector de diferencias del promedio aritmético del medicamento de prueba respecto al de referencia, a los diferentes tiempos de muestreo; así como la matriz de varianzas covarianzas de los porcientos disueltos de ambos medicamentos a los diferentes tiempos. Es conveniente investigar la simetría de la matriz de varianzas covarianzas.

También es importante mencionar que, en el proceso de disolución, el porciento disuelto está correlacionado con el tiempo de muestreo, lo que considera esta medida. Dado el valor de la DM, se calcula el (LSC(DM)) límite superior del intervalo de confianza al 90%, nivel de confianza establecido para el caso de este tipo de inferencia.

Para determinar la similitud de los perfiles se parte de la premisa de que esta se asocia a una deferencia absoluta de que el vector de diferencias no excede del 10% y, dada la matriz de varianzas covarianzas de ambos medicamentos, se calcula su distancia de Mahalanobis (DM_10%), además de su límite superior del intervalo de confianza al 90% (LSC(DM_10%)).

Los perfiles se declaran similares si LSC(DM) ≤ LSC(DM_10%) y por lo tanto, la intercambiabilidad de los medicamentos.

B) Modelo de series de tiempo.

Este método utiliza una transformación denominada cociente relativo, que es la división del porciento disuelto del medicamento de prueba entre el medicamento de referencia de cada tiempo (c), para cada unidad de dosificación (ci).

Se espera que la variable transformada tienda a la unidad si sus perfiles son semejantes.

El procedimiento permite investigar similitud global, si los cocientes relativos entre tiempos son homogéneos o heterogéneos. En caso de que no se presente similitud global, se podrá determinar similitud a los diferentes tiempos de muestreo, dependiendo el caso (homogeneidad o heterogeneidad), si es de interés establecer cual o cuales son los tiempos que generan la no similitud global.

Este procedimiento considera la autocorrelación presente en el proceso de disolución, ya que se espera que el porciento disuelto al tiempo j+1 se autocorrelacione al tiempo j, una de las tantas características de una serie de tiempo.

Para determinar la similitud global, se genera un intervalo de confianza al 95% para el verdadero valor del cociente relativo (C), expresado en porcentaje (LIC%(C), LSC%(C)), el cual se compara contra un intervalo en función del valor Q aplicable al medicamento (LIC%(Q), LSC%(Q) en la prueba de disolución farmacopéica, considerando el peor y mejor caso en términos de una tolerancia de ±5%, planteada para el caso de la prueba en primera etapa (Q-5% para cada unidad de disolución). Si el intervalo LIC%(C), LSC%(C) se incluye en el intervalo (LIC%(Q), LSC%(Q), los perfiles se declaran similares y se establece la intercambiabilidad de los medicamentos.

C) Enfoque dependiente del modelo.

Este método consiste en las siguientes etapas:

• La elección de un modelo de regresión para el ajuste, dado el modelo cinético entre el promedio aritmético del porciento disuelto vs tiempo de muestreo o sus metámetros correspondientes (y) vs el tiempo (x), entre los cuales tenemos:
   

ORDEN CERO
 
Aplica cuando la superficie de la forma farmacéutica se mantiene constante durante el proceso de disolución, es decir, no se desintegra o se desintegra, pero no se disgrega. Pertenece al modelo de clasificación con base fisicoquímica.

ORDEN UNO

Aplica cuando la superficie de la forma farmacéutica cambia durante el proceso de disolución, por lo que ésta se desintegra y se disgrega. Pertenece al modelo de clasificación con base fisicoquímica.

ORDEN DOS

Aplica cuando la superficie de la forma farmacéutica cambia durante el proceso de disolución, por lo que ésta se desintegra y se disgrega. Pertenece al modelo de clasificación con base fisicoquímica.

MODELO DE WEIBULL

Pertenece al modelo de clasificación sin base fisicoquímica.

Existen otros modelos denominados como Hixson Crowel, Higuchi, Baker – Lonsdale, Korsmeyer Peppas, cuadrático, logísitico, Gompertz y Hopfenberg. Su elección puede sustentarse de manera mecanística o de manera empírica.

• Elegido el modelo para el caso del medicamento de prueba (yP,x) se lleva a cabo su análisis de regresión, procediendo a su ajuste por el método de mínimos cuadrados para estimar sus parámetros representativos (β₀, β₁,…), vía intervalo de confianza al 90% (LIC_p(β_i), LSC_p(β_i)); además del indicador de ajuste (r²), su medida de error de predicción o desviación estándar de regresión (S_y/x), criterio de Akaike, además de sustentar al menos un efecto significativo del modelo (Pr F_cal < 0.05). Es necesario evaluar la idoneidad del modelo al llevar a cabo el análisis de las residuales estudentizadas (r_e), como: la detección de valores extremos; el sustento de su normalidad; la presencia de valores influyentes, utilizando su distancia de Cook y la presencia de heteroscedasticidad determinando el comportamiento anómalo de las gráficas de la r_e vs valor estimado de “y” dado el modelo y de la r_e vs “x”. La idoneidad al modelo debe ser aceptable.
   
• Dado que el criterio de similitud, permite aceptar una diferencia entre la media aritmética del porciento disuelto a cada tiempo entre el medicamento de prueba respecto al de referencia a cada tiempo de ±10%, se plantearán 2 modelos de regresión para el caso del medicamento de referencia:  y . Para cada modelo se procede aplicar su análisis de regresión; si para ambos modelos se sustenta al menos el efecto significativo de “x”, además de su idoneidad; para determinar la similitud de los modelos cinéticos, es necesario utilizar los intervalos de confianza al 90% para sus parámetros para ambos modelos: LIC_R-10%(β_i), LSC_R-10%(β_i) y LIC_R+10%(β_i), LSC_R+10%(β_i).
   
• Para establecer la similitud de los modelos cinéticos, desarrollaremos el caso para un modelo cinético de orden cero, en el cual se estiman sus intervalos de confianza al 90% para los parámetros β₀, que representa la ordenada al origen o la cantidad disuelta inmediata en el proceso de disolución o al tiempo cero y β₁, que representa la pendiente o constante de disolución para el modelo cinético de orden cero. Para el medicamento de prueba se tiene: LIC_p(β₀), LSC_p(β₀) y LIC_p(β₁), LSC_p(β₁). Para el medicamento de referencia se tiene: LIC_R-10%(β₀), LSC_R-10%(β₀) y LIC_R-10%(β₁), LSC_R-10%(β₁), además de LIC_R+10%(β₀), LSC_R+10%(β₀) y LIC_R+10%(β₁), LSC_R+10%(β₁).
   
• Para β0 del medicamento de referencia, generar el caso optimista; que es el intervalo más amplio deducido de LIC_R-10%(β₀), LSC_R-10%(β₀) y LIC_R+10%(β₀), LSC_R+10%(β₀), el cual se representa como LIC_R (β₀), LSC_R (β₀); si en este intervalo se incluye LIC_p(β₀), LSC_p(β₀), entonces se concluye la similitud de la ordenada al origen o porciento disuelto al tiempo cero, para ambos medicamentos.
   
• Para β₁ del medicamento de referencia, generar al caso optimista; que es el intervalo más amplio deducido de LIC_R-10%(β₁), LSC_R-10%(β₁) y LIC_R+10%(β₁), LSC_R+10%(β₁), el cual se representa como LIC_R (β₁), LSC_R (β₁); si en este intervalo se incluye LIC_P(β₁), LSC_P(β₁), entonces se concluye la similitud de la pendiente o la constante de velocidad para una cinética de orden cero, para ambos medicamentos.
   
• Si se presenta similitud en la ordenada al origen y en la pendiente, se concluye la similaridad de los modelos cinéticos para ambos medicamentos y por lo tanto su intercambiabilidad.

Ventajas y desventajas.

Ya que la norma permite el uso de estos métodos, a continuación se indican algunas de las ventajas y desventajas para cada uno de ellos.
 

• VENTAJAS
  • Utiliza los datos crudos.
  • Considera la variabilidad intra-tiempo e inter-tiempo, representada por la matriz de varianzas covarianzas.
  • Los cálculos pueden llevarse a cabo con ayuda de Excel.
  • Se concluye considerando una confianza del 90%, lo que es recomendado para esta prueba in-vitro y pudiera estar asociado a una mayor potencia de la prueba estadística.
  • Existen otros métodos similares en la bibliografía estadística, como la prueba T2 de Hotteling.
• DESVENTAJAS
  • Requiere de algebra matricial.
  • Cálculos complejos.
  • No permite determinar similitud parcial. 

• VENTAJAS
  • La transformación de los datos crudos, no genera una mayor magnitud en la variación del error.
  • Considera la variabilidad intra-tiempo, y el coeficiente de autocorrelación de tiempos consecutivos.
  • Los cálculos pueden llevarse a cabo con ayuda de Excel.
  • Permite investigar similitud parcial.
• DESVENTAJAS
  • Cálculos complejos.
  • Maneja un grado de confianza al 95%, lo que pudiera estar asociado a una menor potencia en la toma de decisión.

• VENTAJAS
  • Los cálculos pueden llevarse a cabo con ayuda de Excel.
• DESVENTAJAS
  • Cálculos complejos.
  • Utiliza una transformación de los datos crudos.
  • En caso de modelos de mayor complejidad, es necesario el uso de software especializado.
  • Aunque maneja una confianza del 90%, el método esta asociado a una mayor magnitud del error, ya que además de la variación de los datos crudos, al ajustar a un modelo cinético, se adiciona la variación debido al ajuste al modelo cinético, lo que puede generar una menor potencia de la prueba estadística.