Extrapolación: palabra clave para definir el tamaño del lote en los Estudios de Estabilidad

De acuerdo al diccionario de la Real Academia Española, extrapolar significa: aplicar a un ámbito determinado conclusiones obtenidas en otro.

Al emplear este concepto para los Estudios de Estabilidad, tenemos que el profesional farmacéutico se encarga de elaborar protocolos de estabilidad que cumplan con la regulación vigente y que nos permitan obtener conclusiones confiables para la prevención de riesgos sanitarios. Por ejemplo, en un Estudio de Estabilidad con lotes piloto, “extrapolamos” con base en los resultados el comportamiento que tendrán los lotes a escala producción.

La validez de esta extrapolación depende de contar con un sólido sustento científico, de la aplicación correcta de la experiencia y del cumplimiento con la regulación vigente.

Así, por el impacto positivo o negativo que puede tener una aplicación certera o equivocada, es que consideramos a la extrapolación como una palabra clave en los Estudios de Estabilidad.
 

Definición del tamaño de los lotes piloto

La NOM-073-SSA1-2015, Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios, define lote piloto como:

4.1.19 Lote piloto: al elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100,000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño.¹

Para medicamentos nuevos y para conocidos, dicha norma establece respectivamente en los puntos 7.1 y 8.1 que los Estudios de Estabilidad...

deben llevarse a cabo en al menos 3 lotes de producción; o lotes piloto del medicamento, provenientes de un sitio de desarrollo o de producción, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa utilizada en los estudios clínicos fase III, y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización.¹

Considerando que se utiliza la misma fórmula cuali-cuantitativa y que se aplica un método de fabricación que simula al proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción, profundizaremos sobre el tamaño del lote requerido.

Con base en la definición de lote piloto establecida en la NOM-073, se podría interpretar que puede usarse indistintamente ya sea al menos el 10 % del tamaño del lote de producción o el equivalente a 100,000 unidades para tabletas o cápsulas, pero ¿Realmente es así? ¿Cuál es el tamaño recomendado para los lotes piloto?

Recordemos que vamos a extrapolar con base en los resultados de los lotes piloto el comportamiento de los lotes de producción. Para responder a esta pregunta consultamos la siguiente referencia: “Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers”; la cual indica que debe escogerse el lote más grande² entre la opción del 10 % del tamaño del lote de producción y el tamaño que corresponde a 100,000 unidades.
 

Cálculos para determinar el tamaño del lote piloto

Para explicar este punto, consideremos tres productos sólidos diferentes con pesos teóricos de la unidad de dosis de: 200, 300 y 400 mg; en donde el tamaño del lote de producción es respectivamente 200, 400 y 350 kg. El 10 % equivale a 20, 40 y 35 kg. ¿Qué lote es más grande? ¿El que corresponde al 10% del tamaño de producción o el que corresponde a 100,000 unidades? Revisemos:

Calculando primero los kilogramos equivalentes a 100,000 unidades para el producto de peso teórico de 200 mg, tenemos:

20 kg es el tamaño de lote que corresponde a 100,000 Unidades, cuando el peso de la unidad de dosis es de 200 mg. Realizando los mismos cálculos para el segundo y tercer producto se obtienen los valores equivalentes que se registran en la siguiente tabla: ³

Para definir el tamaño de lote a fabricar comparemos el tamaño de lote en kilogramos equivalente a 100,000 unidades contra el tamaño del lote correspondiente al 10% del lote de producción.

Como se observa, para el producto con peso de la unidad de dosis de 200 mg, tanto los kilogramos equivalentes a 100,000 unidades como los equivalentes al 10 % del tamaño del lote de producción corresponden a 20 kg. Por otra parte, para el producto con peso de la unidad de 300 mg, vemos que el lote de mayor tamaño corresponde al que es equivalente al 10% del lote de producción. Finalmente, para el producto de 400 mg de peso de la unidad, el lote de mayor tamaño corresponde al que es equivalente a 100,000 unidades. Por lo tanto, los tamaños de lote que aparecen en la última columna de la tabla anterior representan los más apropiados para la extrapolación al comportamiento que tendrán los lotes de producción.
 

Uno de los tres lotes piloto puede ser de menor tamaño

La NOM-073 en los puntos 7.1 y 8.1 indica respecto al tamaño del lote que...

uno de los 3 lotes del estudio puede ser de menor tamaño si se justifica (conforme al punto 4.1.19, de esta Norma.¹

Entonces, si por alguna razón el fabricante decide que uno de los tres lotes sea más pequeño que el lote piloto, queda a consideración del fabricante justificar con bases técnicas sólidas esta decisión; aunque en mi experiencia es una práctica común que los lotes piloto sean del mismo tamaño, para confirmar con tres lotes fabricados en las mismas condiciones que se tiene un comportamiento de estabilidad similar (reproducible).

La respuesta a qué tan menor puede ser uno de los lotes piloto también la podemos encontrar en la “Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers”², en donde, por ejemplo, para formas farmacéuticas sólidas indica...

El tercer lote puede ser más pequeño que el lote piloto pero no menor al 25 % del tamaño del lote piloto.

La misma referencia incluye recomendaciones para el tamaño de lote “mínimo” para otras formas farmacéuticas. Estas ayudan a prevenir que el fabricante produzca lotes demasiado pequeños, en donde la extrapolación al  comportamiento de los lotes de producción pudiera no ser correcta.
 

Conclusiones

El presente artículo muestra la importancia de determinar el tamaño del lote piloto adecuado para que, con base en sus resultados, podamos concluir respecto al comportamiento de estabilidad que deberían tener los lotes comerciales, aplicando el concepto de la “Extrapolación”.

Este ejemplo es solo uno de los muchos casos en los Estudios de Estabilidad, en donde debemos establecer un diseño de protocolo basado en un sólido soporte científico y regulatorio, además de complementarlo con nuestra experiencia. Debemos considerar además, para la toma de decisiones correctas, las recomendaciones de las guías nacionales e internacionales, quedando siempre como responsabilidad del fabricante soportar la decisión tomada.
 

Bibliografía 
¹ Norma Oficial Mexicana NOM – 073-SSA1-2015, Estabilidad de fármacos y medicamentos, así como de remedios herbolarios. 
² Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), May 2014 Generics.
³ Curso sobre “Estabilidad de Medicamentos” versión mayo 2018, autor M. en I. Pedro Valadez Eslava, Consufarma
 
Otras referencias relacionadas.
⁴ Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products – Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, y Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action